全球首款罕见病巴思综合征疗法：Elamipretide获FDA加速批准

FDA加速批准标志罕见病治疗新突破
2025年9月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了 Forzinity（elamipretide HCl） 用于治疗 体重≥30 kg的巴思综合征（Barth syndrome）患者。这是全球首个获批的巴思综合征疗法，也是首个以线粒体为靶点的多肽药物获准上市。批准依据是患者 膝关节伸肌肌力的改善，被认为可合理预测功能获益。Stealth Biotherapeutics也因此获得 罕见儿童疾病优先审评券，并需在未来开展 确认性研究 以验证长期临床获益 [1,2]。

巴思综合征：极罕见遗传性线粒体疾病
巴思综合征是一种 X连锁遗传疾病，由 TAZ 基因突变引发，导致线粒体内膜磷脂心磷脂（cardiolipin）重塑受损。临床表现包括 心肌病、运动不耐受、肌无力、严重疲劳、中性粒细胞减少和生长迟缓。早期死亡率高达85%，多在5岁前发生。全球患病人数极少，长期缺乏获批治疗方案 [2]。

意外发现与公司创立
Elamipretide，也被称为 SS-31、MTP-131、Bendavia，属于 Szeto-Schiller（SS）多肽 类。它由 Hazel H. Szeto博士 在威尔康奈尔医学院发现。最初Szeto博士在研究阿片受体多肽时，偶然发现这种四肽不仅 能穿透细胞屏障，还能靶向线粒体，稳定心磷脂、提高ATP生成、降低活性氧（ROS） [3]。

2006年，Szeto博士与其他科学家在 Morningside Venture 支持下创立了 Stealth Biotherapeutics，并从康奈尔授权 elamipretide，用于探索 线粒体疾病、心力衰竭及神经退行性疾病 等多种适应症 [3,4,15]。公司与 巴思综合征基金会 密切合作，开展自然病程研究、患者招募及临床设计，推动药物研发。

研发与监管挑战
elamipretide的开发经历了重重挑战：

• 早期试验：TAZPOWER/MMPOWER 2/3期试验及开放标签延伸研究评估6分钟步行距离（6MWT）、膝伸肌肌力等终点。部分终点未达统计学显著，但次要终点显示疗效 [12,13]。
• FDA初次拒绝：2021年10月，FDA拒绝审查，理由为样本量小、主要终点未达标、开放标签数据不足 [11]。
• 适应性设计：后续分析结合自然病程对照、延伸研究和患者报告量表，改善提交证据 [10,12]。
• 患者组织倡导：基金会多次推动监管沟通，强调巴思综合征患者数量极少，传统统计显著性难以实现 [4,15]。

临床数据与获批依据

• TAZPOWER 2/3期试验：12名巴思综合征患者参与。第一阶段随机对照12周，第二阶段开放标签延伸至36周。36周数据显示 6分钟步行距离平均提升95.9米（p=0.024），巴思症状评分下降2.1分（p=0.031），肌力及部分心脏功能改善 [12,13]。
• 自然病程对照研究：8名接受elamipretide治疗患者在步行能力、肌力及心脏功能上均优于19名自然病程患者 [10]。
• 机制研究：elamipretide通过稳定心磷脂改善线粒体功能，降低ROS生成，提升ATP产量 [3]。
• 长期观察：168周延伸数据表明，左心室搏出量提升超40%，6MWT和肌力均改善 [3]。

FDA认为 膝伸肌肌力改善 可合理预测患者功能获益，从而成为 加速批准的关键依据 [1]。

前景与意义
Forzinity的获批不仅 开创巴思综合征治疗新篇章，也标志着 线粒体靶向多肽药物首次获准上市。尽管仍需开展确认性研究，其批准体现了监管部门在 超罕见疾病患者迫切需求与科学不确定性之间的平衡。

目前标签限制体重≥30 kg，但未来计划拓展至低体重儿童，并开发无防腐剂制剂 [2]。此案例显示，创新科学、临床坚持、灵活试验设计与患者组织支持 能有效突破罕见病药物开发瓶颈，为科研与患者群体提供信心。

参考资料

1. FDA Grants Accelerated Approval to First Treatment for Barth Syndrome. U.S. Food and Drug Administration. Published September 19, 2025.
2. Stealth Biotherapeutics Announces FDA Accelerated Approval of Forzinity (Elamipretide HCl), the First Therapy for Progressive and Life-Limiting Ultra-Rare Genetic Disease Barth Syndrome. Stealth Biotherapeutics. Published September 19, 2025.
3. Szeto, H. H.; Schiller, P. W. The Tetrapeptide SS-31 Protects Mitochondria and Cell Bioenergetics. Pharm. Res. 2011, 28, 2669–2679. DOI: 10.1007/s11095-011-0476-8.
4. Recent Highlights of Advocacy Efforts. Barth Syndrome Foundation. Accessed April 14, 2025.
5. Study Yields Clues to How Drug May Boost Aged Mitochondria. UW Newsroom. Accessed April 14, 2025.
6. Sabbah, H. N. Heart Fail. Rev. 2022, 27 (5), 1911–1923. DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.
7. Hornby, B.; Thompson, W. R.; Almuqbil, M.; Manuel, R.; Abbruscato, A.; Carr, J.; Vernon, H. J. Orphanet J. Rare Dis. 2022, 17, 336. DOI: 10.1186/s13023-022-02469-5.
8. FDA Refusal of Stealth Bio Drug Shows Challenges of Ultra-Rare Disease Studies. MedCity News. Published October 2021.
9. Reid Thompson, W.; Hornby, B.; Manuel, R.; Bradley, E.; Laux, J.; Carr, J.; Vernon, H. J. Genet. Med. 2021, 23 (3), 471–478.
10. MMPOWER Data Published in Neurology. Stealth Biotherapeutics. Accessed April 15, 2025.
11. Advocacy Alert! Barth Syndrome Deserves a Fair Chance! Barth Syndrome Foundation. Published February 28, 2022.

声明：本文仅基于公开资料整理，不构成医疗建议。患者应咨询专业医疗人员进行诊疗或参与临床试验。