全球首个申报上市的PROTAC药物Vepdegestrant：机遇背后的临床与商业挑战

Vepdegestrant（ARV-471）是一种在研口服PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）雌激素受体（ER）降解剂，备受靶向乳腺癌治疗领域关注。该药由Arvinas与辉瑞联合研发，是首个进入临床试验的PROTAC（2019年），也是首个提交新药上市申请（NDA, 2025年）的PROTAC，在药物研发史上具有里程碑意义。

2025年9月17日，Arvinas发布战略更新，宣布将与辉瑞共同寻求第三方合作伙伴进行Vepdegestrant商业化外授权，旨在最大化其在ESR1突变型ER+/HER2–晚期乳腺癌中的潜力，并可能拓展至新适应症。Vepdegestrant预计将成为第三个上市的ER降解剂，之前的两者为Menarini的elacestrant（Orserdu，2023获批）和Lilly的imlunestrant（EMBER-3结果阳性）。同时，Arvinas公布了成本优化措施，预计比2024财年节省超过1亿美元；董事会批准1亿美元股票回购计划，并确认现金流可持续至2028年下半年 [1]。

这一科学突破与战略调整并存的局面，反映了Vepdegestrant在ESR1突变患者中的疗效可观，但辉瑞对其商业前景仍持谨慎态度

关键要点

• 首个PROTAC NDA：Vepdegestrant为首个提交FDA的新药上市申请的PROTAC。
• III期临床结果：VERITAC-2在总人群（ITT）中未达到主要终点（PFS HR=0.83，P=0.07），但在ESR1突变亚组中显示显著获益（中位PFS 5.0 vs 2.1个月，HR=0.58，P<0.001）。
• 辉瑞战略调整：尽管在2021年投入超10亿美元合作，辉瑞及Arvinas现寻求第三方商业合作伙伴。
• 商业前景：竞争加剧，Orserdu已获批，imlunestrant可能在Vepdegestrant前获得FDA批准。获批对PROTAC领域具有象征意义，但市场接受度可能有限，尤其适应症受限。

作用机制：为何靶向ER降解

ER+/HER2–乳腺癌的内分泌治疗耐药常由ESR1突变驱动，导致雌激素受体持续激活，阿罗马化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗失效。

Vepdegestrant利用PROTAC机制：双功能小分子同时结合ER及E3泛素连接酶，使ER被泛素化并通过蛋白酶体降解。与仅能部分抑制或降解ER的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）不同，PROTAC可以实现完整靶点清除，理论上可克服ESR1介导的耐药 [2,3]。

PROTAC技术火爆原因：2020年代初，PROTAC成为药物发现领域热点，拜耳、诺华、百健等制药巨头纷纷合作，Arvinas、Kymera及C4 Therapeutics先后上市。PROTAC可拓展“不可成药”蛋白靶点，Vepdegestrant是验证该平台在肿瘤学应用的旗舰药物。

辉瑞–Arvinas合作：从十亿美元赌注到战略调整

2021年7月，辉瑞与Arvinas签署合作协议，共同开发与商业化Vepdegestrant，辉瑞投入逾10亿美元，包括6.5亿美元预付款及3.5亿美元股权投资 [6]。

当时，Vepdegestrant被视为辉瑞肿瘤管线的核心资产。但至2025年9月，双方决定寻求第三方商业合作伙伴，反映辉瑞对商业前景持谨慎态度，其原因可能包括：

• VERITAC-2总人群未达主要终点；
• 一线及联合疗法试验中止；
• NDA适应症范围收窄，市场规模有限。
• 竞争压力增加，Orserdu已上市，imlunestrant可能先于Vepdegestrant获得FDA批准。

对于目前聚焦于ADC、双特异抗体和新一代CDK抑制剂的辉瑞而言，Vepdegestrant可能已不再值得投入同等资源。

临床开发：VERITAC系列试验

VERITAC-2（2线及以上ER+/HER2–晚期乳腺癌）

• 设计：将Vepdegestrant 200 mg每日口服与Fulvestrant对照，纳入624名既往接受内分泌治疗及CDK4/6抑制剂的患者，按ESR1突变状态分层。
• 主要终点：总人群无进展生存期（PFS）。
• 次要终点：总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、安全性。

结果（NEJM 2025） [7]：

• 总人群（ITT）：中位PFS 3.8 vs 3.6个月，HR=0.83（95% CI 0.69–1.01），P=0.07 → 未达统计学显著。
• ESR1突变亚组（n=270）：中位PFS 5.0 vs 2.1个月，HR=0.58（95% CI 0.43–0.78），P<0.001 → 显著获益。
• 安全性：≥3级不良事件23.4% vs 17.6%；因不良事件停药率2.9% vs 0.7%。

这一结果支撑了NDA适应症的收窄。

VERITAC-3（1线联合palbociclib）

原计划作为一线注册试验，但于2025年1月中止，主要因单药疗效信号不及预期 [5]。

其他计划试验

与atirmociclib及其他CDK4/6抑制剂的组合试验也于2025年5月在入组前中止 [5]。

监管进展

2025年中，Arvinas与辉瑞为CDK4/6抑制剂治疗后ESR1突变型ER+/HER2–晚期乳腺癌提交NDA，PDUFA日期定于2026年Q2。

这是首个PROTAC NDA提交FDA。但适应症范围收窄，反映总人群III期数据的局限性。

竞争格局

• 口服SERD：如Elacestrant已获批ESR1突变型疾病；imlunestrant（Lilly）EMBER-3试验在ESR1突变患者中显示PFS改善，但整体ITT人群未显著获益。Lilly尚未公布PDUFA日期。
• 新型ER降解剂：SERCAs、CERANs及其他口服SERD仍在早中期研发。
• PROTAC管线：VepdegestrantNDA具有示范意义，但其他PROTAC（C4T、Kymera）仍处于早期研发阶段。

药物推广成功依赖于临床医生对其相较SERD疗效的信心及商业合作伙伴的运营能力。

未来展望

Vepdegestrant展示了首个PROTAC达到FDA门槛的科学成就，也体现了肿瘤药物研发的商业现实。若获批ESR1突变型ER+/HER2–乳腺癌，将为PROTAC领域提供象征性验证，但因适应症窄、竞争激烈，市场接受度可能有限。

参考文献

1. Arvinas Inc. Press Release. Sept 17, 2025.
2. Burslem, G.M.; Crews, C.M. Chem. Rev. 2017, 117, 11269–11301.
3. Gao, H. et al. Targeting estrogen receptor degradation with PROTACs. Nat. Chem. Biol. 2019, 15, 1023–1030.
4. Pfizer & Arvinas. Press Release. June 2025.
5. Oncologypipeline.com, “Vepdegestrant’s Promise Narrows,” Jan–May 2025 updates.
6. Arvinas Inc. Press Release. July 22, 2021.
7. Campone, M.; De Laurentiis, M.; Jhaveri, K.; Hu, X.; Ladoire, S.; Patsouris, A.; Zamagni, C.; Cui, J.; Cazzaniga, M.; Ciȧ Ricci; et al. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2025, 393 (6), 556-568. DOI: 10.1056/NEJMoa2505725.
8. Ma, Z.; et al. NDA Submission of Vepdegestrant (ARV-471) to U.S. FDA. J. Med. Chem. 2025, DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c01818
9. Abstract 297O. ESMO Breast Cancer Annual Congress.
10. Jhaveri KL, et al. N Engl J Med. 2025 Mar 27;392(12):1189-1202. doi:10.1056/NEJMoa2410858.

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