2025年FDA新药完整回复信(CRL)解析：拒批原因与后续走向

【更新 2025年10月1日】新增FDA针对CUTX-101（组氨酸铜；Cyprium Therapeutics/Fortress Biotech）的CRL

截至2025年10月1日，FDA对至少19款新药申请（NDAs）和生物制品许可申请（BLAs）发布了完全回复函（CRLs），通过公开超过289份历史和近期函件强调透明度。这些拒绝通常是可解决的，涉及临床疗效（FDA分析中占48%）、生产合规性和美国特异性数据适用性的持续挑战。Elamipretide于9月19日获批凸显重新提交成功。

在Marty Makary专员的“彻底透明”推动下，FDA在7月和9月的批次详细说明了未报告的不良事件和试验缺陷等原因，帮助申办方进行整改。以下为按时间倒序列出的20款CRLs，每款药物包括拒批原因及后续走向：

• CUTX-101（组氨酸铜；Cyprium Therapeutics/Fortress Biotech）– 2025年10月1日
  • 适应症：Menke病（一种由铜转运缺陷导致的罕见致死性儿科疾病）
  • 拒批原因：申办方将向FDA申请Type A会议，讨论整改和重新提交方案，此前FDA已于2025年9月完成一次复检。
  • 后续走向：根据与Sentynl现有合作，若获批将触发罕见儿科疾病优先审评凭证（PRV）的转让，并为Cyprium带来最高1.29亿美元的里程碑付款。
• 高剂量配方 Spinraza (Nusinersen; Biogen) – 2025年9月24日
  • 拒批原因：拒绝集中于脊髓性肌萎缩症（SMA）高剂量配方的CMC问题，涉及配方可扩展性，未涉及长达10年的临床数据。
  • 后续走向：Biogen宣布在FDA反馈后计划重新提交，专注于技术性CMC更新以减少加载剂量并提升疗效；对标准Spinraza销售无影响，公司强调已建立的安全性。
• Apitegromab (Scholar Rock) – 2025年9月23日
  • 拒批原因：CRL仅提及第三方灌装设施（Catalent Indiana）的观察，与第3期SAPPHIRE试验的SMA辅助疗法肌力增强疗效数据无关。
  • 后续走向：Scholar Rock计划在设施整改完成后重新提交BLA；Catalent于8月初提交详细回应，无其他批准障碍，符合约50亿美元的SMA市场竞争。
• Rexulti (Brexpiprazole; Otsuka/Lundbeck) – 2025年9月20日
  • 拒批原因：FDA审查认为PTSD辅助舍曲林治疗的实质性疗效证据不足，呼应精神药物咨询委员会（PDAC）10:1的反对票。
  • 后续走向：公司评估监管路径，CRL未提及安全性问题，需更强数据，可能开展新试验，影响约700万美国PTSD患者。
• ONS-501 (Bevacizumab; Outlook Therapeutics) – 2025年8月28日
  • 拒批原因：第二次CRL，因湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的NORSE EIGHT试验未达到主要疗效终点，尽管2023年生产问题已解决。
  • 后续走向：请求A型会议以明确补救措施，CEO强调与FDA合作，尚未要求新试验，影响眼科生物类似物市场。
• Vatiquinone (PTC Therapeutics) – 2025年8月19日
  • 拒批原因：CRL认为MOVE-FA试验未展现实质性疗效证据，需新的设计完善的对照研究，尽管具有孤儿药地位。
  • 后续走向：PTC表达失望并计划与FDA讨论试验设计以重新提交，针对约5000名美国患者的线粒体功能障碍。
• TLX250-CDx (Zircaix; Telix Pharmaceuticals) – 2025年8月
  • 拒批原因：CMC缺陷需更多ZIRCON第3期试验的放大生产比较数据，用于肾癌成像。
  • 后续走向：立即整改，计划A型会议，目标2026年第一季度重新提交，突破性疗法地位不变。
• Odronextamab (Regeneron) – 2025年8月1日
  • 拒批原因：第二次CRL，因Catalent Indiana非特定检查发现问题，推迟复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL的80%响应率数据审查。
  • 后续走向：Regeneron解决观察，影响Eylea HD PDUFA（现为2025年第四季度），无临床数据问题，双特异性抗体平台未受影响。
• DTX401 (UX111; Ultragenyx Pharmaceutical) – 2025年7月11日
  • 拒批原因：CRL针对黏多糖贮积症IIIA型的可解决CMC观察，涉及生产检查，未涉及临床数据。
  • 后续走向：补充生产数据并优化合规性，目标2026年重新提交，8月启动相关糖原贮积病的滚动BLA，显示60-64%疗效降低。
• Deramiocel (Capricor Therapeutics) – 2025年7月11日
  • 拒批原因：BLA缺乏HOPE-2试验对DMD心肌病的实质性疗效证据，且有争议的CMC缺陷。
  • 后续走向：FDA确定HOPE-3终点，2025年第四季度中期数据支持CRL响应和重新提交，BLA于2025年3月受理，DMD社区倡导支持。
• Columvi (Glofitamab; Roche/Genentech) – 2025年7月18日
  • 拒批原因：STARGLO试验对DLBCL二线联合GemOx的美国证据不足（北美入组仅9%），尽管基于响应率获条件批准。
  • 后续走向：Roche评估选项，持续进行验证性研究以确认持久性，T细胞接合器避免最坏情况的完全拒绝。
• Blenrep (Belantamab Mafodotin; GSK) – 2025年7月17日
  • 拒批原因：肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以5:3反对多发性骨髓瘤二线联合治疗，理由是眼部毒性高、美国入组率低（<5%）及DREAMM-8 OS未达标。
  • 后续走向：PDUFA延长至2025年10月23日以进一步审查数据，剂量调整受关注，2022年撤回后2024年恢复。
• RP1 (Replimune; with Opdivo) – 2025年7月
  • 拒批原因：IGNYTE试验对晚期黑色素瘤的疗效不足，存在设计和异质性问题，尽管有肿瘤消退信号。
  • 后续走向：9月18日举行A型会议，更新解决未来提交问题，溶瘤病毒平台，股价最初暴跌77%。
• Oxylanthanum Carbonate (OLC; Unicycive Therapeutics) – 2025年6月30日
  • 拒批原因：第三方供应商缺陷，与CKD高磷酸盐血症疗效无关，基于505(b)(2)途径。
  • 后续走向：请求A型会议以解决，目标2025年第四季度重新提交，孤儿药费用减免节省400万美元，透析市场未满足需求。
• Elamipretide (Stealth BioTherapeutics) – 2025年5月29日
  • 拒批原因：SPIBA-201试验对Barth综合征疗效不足，第三方cGMP问题。
  • 后续走向：8月15日重新提交NDA，使用膝伸肌力量作为替代终点，FDA于9月19日授予加速批准，命名为Forzinity，2024年10月顾问小组10-6支持，首款线粒体疗法。
• TLX101-CDx (Telix Pharmaceuticals) – 2025年4月28日
  • 拒批原因：需验证性神经胶质瘤成像证据及生产比较数据。
  • 后续走向：FDA同意重新提交路径（数据重新分析），计划2025年第四季度提交NDA，持续扩展访问计划。
• EYLEA HD (Aflibercept 8mg; Regeneron) – 2025年4月18日
  • 拒批原因：QUASAR第3期试验的24周给药间隔理由不足，无安全性/疗效问题。
  • 后续走向：审查延长至2025年第四季度，Novo Nordisk于8月初提交观察回应，2025年第二季度销量因现有批准而上升。
• Reproxalap (Aldeyra Therapeutics) – 2025年4月3日
  • 拒批原因：干眼症试验方法学缺陷（基线差异），需额外症状研究。
  • 后续走向：6月17日重新提交NDA，含新第3期数据（P=0.002终点），FDA于7月17日受理（PDUFA 2025年12月16日），第二次CRL，无安全性/生产问题。
• Cardamyst (Etripamil; Milestone Pharmaceuticals) – 2025年3月28日
  • 拒批原因：CMC问题集中于PSVT鼻喷雾剂的亚硝胺杂质和设备检查失败，符合新指南。
  • 后续走向：6月13日提交体外研究回应，FDA于7月11日受理（PDUFA 2025年12月13日），A型会议指导修复。
• Camrelizumab/Apatinib (恒瑞/HLB) – 2025年3月21日
  • 拒批原因：不可切除HCC一线治疗的第二次CRL，因设施CMC/质量控制持续问题。
  • 后续走向：解决缺陷以重新提交，呼应2024年5月拒绝，协同组合，美国进入延迟。
• Ebvallo (Tabelecleucel; Atara Biotherapeutics) – 2025年1月16日
  • 拒批原因：EBV+ PTLD移植后第三方检查问题，无临床/安全性缺陷。
  • 后续走向：重新提交BLA，FDA于7月31日受理，2025年5月计划A型会议，Pierre Fabre提供4000万美元里程碑，ALLELE试验支持。

趋势与影响

CRLs集中在年中，肿瘤和罕见病药物占60%。Elamipretide的重新提交成功提振士气，但3-6个月的延迟对小型生物技术公司造成压力，FDA裁员20%加剧挑战。透明度帮助避免陷阱（历史85%未披露安全性问题）。患者通过扩展访问计划（如Telix）缓解缺口。未来，9月起的实时CRL发布可能加速修复，但顾问委员会减少引发审查关注。生产问题占主导（约70%），第三方供应商审计（如Catalent、Catalent Indiana）加剧问题，而罕见病疗法因小样本量面临数据障碍。

此分析基于FDA发布、公司文件和行业报告，确保对监管障碍和申办方灵活性的平衡观点。

关键引用

• Fortress Biotech and Cyprium Therapeutics Announce an Update on the NDA for CUTX-101, https://www.fortressbiotech.com/investors/news-events/press-releases/detail/719/fortress-biotech-and-cyprium-therapeuticsannounce-an
• FDA授予Forzinity (Elamipretide)加速批准：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-first-treatment-barth-syndrome
• Stealth BioTherapeutics宣布FDA批准：https://stealthbt.com/stealth-biotherapeutics-announces-fda-accelerated-approval-of-forzinity-elamipretide-hcl-the-first-therapy-for-progressive-and-life-limiting-ultra-rare-genetic-disease-barth-syndrome/
• Biogen关于High-Dose Spinraza的监管更新：https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-provides-regulatory-update-high-dose-regimen-nusinersen
• Scholar Rock CRL公告：https://investors.scholarrock.com/news-releases/news-release-details/fda-issues-complete-response-letter-crl-apitegromab-treatment
• Otsuka/Lundbeck Rexulti CRL：https://www.otsuka-us.com/news/otsuka-and-lundbeck-receive-complete-response-letter-us-fda-snda-rexultir-brexpiprazole
• Outlook Therapeutics ONS-501更新：https://ir.outlooktherapeutics.com/news-releases/news-release-details/outlook-therapeutics-provides-regulatory-update-us-food-and-drug
• PTC Therapeutics Vatiquinone CRL：https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-receives-complete-response-letter-vatiquinone?mobile=1
• Telix TLX250-CDx监管更新：https://ir.telixpharma.com/static-files/6264a633-04e6-4eb2-81c5-f9fc40d113d2
• Regeneron Odronextamab CRL：https://www.onclive.com/view/fda-issues-crl-for-odronextamab-in-relapsed-refractory-follicular-lymphoma
• Ultragenyx DTX401 CRL：https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-receives-complete-response-letter-fda-ux111-aav-gene
• Roche Columvi更新：https://www.gene.com/media/press-releases/15070/2025-07-18/genentech-provides-update-on-supplementa
• GSK Blenrep PDUFA延长：https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/gsk-announces-extension-of-us-food-and-drug-administration-review-period-for-blenrep-belantamab-mafodotin-blmf-in-relapsedrefractory-multiple-myeloma/
• Replimune RP1 A型会议更新：https://ir.replimune.com/news-releases/news-release-details/replimune-provides-update-following-type-meeting-fda
• Capricor Deramiocel监管更新：https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/326/capricor-therapeutics-provides-regulatory-update-on
• Unicycive OLC CRL：https://ir.unicycive.com/news/detail/104/unicycive-therapeutics-announces-receipt-of-complete
• Telix TLX101-CDx重新提交：https://telixpharma.com/news-views/telix-and-fda-agree-on-resubmission-pathway-for-tlx101-cdx-pixclara-u-s-nda/
• Regeneron EYLEA HD延长：https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hdr-aflibercept-injection-8-mg-applications-expanded-us
• Aldeyra Reproxalap重新提交：https://ir.aldeyra.com/news-releases/news-release-details/aldeyra-therapeutics-resubmits-reproxalap-new-drug-application-0
• Milestone Cardamyst回应：https://investors.milestonepharma.com/news-releases/news-release-details/milestone-pharmaceuticals-submits-response-fdas-crl-cardamyst
• Hengrui Camrelizumab第二次CRL：https://www.cancernetwork.com/view/fda-issues-second-camrelizumab-rivoceranib-crl-in-hepatocellular-carcinoma
• Atara Ebvallo重新提交：https://investors.atarabio.com/news-events/press-releases/detail/371/atara-biotherapeutics-provides-regulatory-updates-on

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